Генетики из Чикагского университета (University of Chicago) выступили с парадоксальным заявлением. Брюс Лан (Bruce Lahn) и его коллеги утверждают, что сохранение изменений наследственной информации происходит не совсем так, как предсказывает современная молекулярная модель биологической эволюции. Считается общепринятым, что с течением времени генные мутации накапливаются в популяции исключительно под действием естественного отбора. Эту концепцию полагали почти азбучной истиной и посему практически не ставили под сомнение. Тем не менее, чикагские ученые набрали статистические данные, которые показывают, что скорость мутационных изменений конкретного гена обусловлена не только давлением естественного отбора в данное время, но и историей всех предшествующих перестроек этого гена. Гены, которые претерпели множество мутаций в прошлом, имеют больше шансов активно мутировать и в будущем - в этом и заключается суть открытия чикагских генетиков. Статья Лана и его соавторов будет опубликована в июльском выпуске журнала Trends in Genetics.

Наследственная информация любого живого существа нестабильна, она изменяется вследствие мутаций. Некоторые из них полезны, некоторые вредны, большинство же просто безразличны. Мутации могут быть спонтанными, но могут происходить и под влиянием окружающей среды. Одни мутации влекут за собой кардинальные хромосомные перестройки, в то время как другие затрагивают лишь единичные гены. Существует четыре разновидности генных мутаций, но нам интересны всего две из них.

Как известно, генетический код является вырожденным, то есть все аминокислоты, кроме метионина и триптофана, кодируются не одной тройкой нуклеотидов, а двумя, тремя, четырьмя или же шестью (они называют синонимичными). Если мутация просто приводит к замене триплета на его синоним, она никоим образом не изменяет структуру белка, который кодируется этим геном. Если же в результате мутации меняется аминокислотный состав синтезируемого протеина, она называется несинонимичной.

В чем же заключается биологический смысл таких генных перестроек? Несинонимичные мутации оказывают непосредственное влияние на синтез белков, и поэтому их историческая судьба находится под строгим контролем естественного отбора. Синонимические же мутации не вмешиваются в работу внутриклеточных белковых фабрик и поэтому не сказываются ни на физиологии организма, ни на вероятности его выживания и размножения. Это означает, что естественный отбор не имеет отношения к длительности сохранения таких мутаций в генофонде. Правда, отсюда не следует, что эволюции вообще не нужны синонимические мутации. Вполне понятно, что они увеличивают вариабельность генома в целом и тем самым служат источником эволюционных бифуркаций. К слову сказать, роль нейтральных мутаций первым осознал знаменитый американский генетик украинского происхождения Феодосий Добжанский. Немалое число страниц его классической работы "Генетика и происхождение видов", опубликованной в 1937 г., посвящено именно этой теме.

Попробуем проследить за структурными изменениями конкретного гена, случившимися в течение миллионов лет эволюции. Среди них непременно найдутся и синонимичные, и несинонимичные перестройки, которые появляются с неодинаковой частотой. Обозначим частоту появления синонимичных мутаций как Ks, а несинонимичных как Ka. Благодаря вырожденности генетического кода вероятность синонимичных мутаций превышает вероятность несинонимичных, и поэтому значение дроби Ka/Ks всегда меньше единицы.

Если ген кодирует белок, который устраивает эволюцию только в одном единственном варианте, естественный отбор устраняет организмы с любыми несинонимичными версиями этого гена, так что Ka/Ks оказывается равным нулю. Если естественный отбор действует жестко, но все же с какими-то допусками, и эволюция терпит небольшое число несинонимичных вариаций, Ka/Ks может оказаться равным одной пятнадцатой или одной десятой. Если данный ген не несет каких-либо важных функций, то для него Ka/Ks может быть порядка одной второй или даже больше. А вот синонимичные и несинонимичные изменения псевдогенов, которые вообще ничего не кодируют и на которые эволюции просто наплевать, копятся примерно с одинаковой скоростью, и для них Ka/Ks почти равно единице. В общем, чем жестче давит естественный отбор, тем меньшее численное значение имеет этот показатель.

За последние сорок лет биологи научились отслеживать структурные изменения на генном уровне. При этом никто не сомневался, что для любого гена значение Ka/Ks определяется исключительно естественным отбором и ни от чего больше не зависит. В частности, никому (или почти никому) и в голову не приходило, что эта величина как-то связана с темпами возникновения нейтральных мутаций.

Брюс Лан и коллеги как раз и обнаружили такую связь. Они решили сравнить генетические характеристики двух видов млекопитающих, которые в очень далеком прошлом имели общего предка. От него они унаследовали гены со сходными функциями, которые при погружении в прошлое замкнулись на соответствующем гене этого прапращура. Такие гены называют ортологичными. Сопоставление структур подобных генов позволяет прояснить время появления любых мутаций, как синонимичных, так и несинонимичных. В принципе, такой эксперимент можно было поставить на любой паре видов с общим предком. Чикагские генетики выбрали человека и мышь, поскольку их геномы хорошо изучены.

Дальнейшее было делом техники. Ученые определили величину Ka/Ks для 3561 пары ортологичных генов человека и мыши (если честно, то эту часть работы они препоручили компьютеру). И вот тут-то оказалось, что величина Ka/Ks возрастает по мере увеличения Ks! Чем больше синонимичных мутаций данный ген выдержал за длительное время, тем выше вероятность того, что он вмещает и немалое число несинонимичных мутаций. Кажется, что нейтральные мутации притягивают к себе функциональные и закрепляют их в будущих поколениях. Ген, который находится под сильным мутационным давлением, избегает жесткого контроля естественного отбора. В этом и состоит суть открытия чикагских генетиков.

Брюс Лан откровенно сознается, что причины всего этого ему еще непонятны. Однако он предлагает забавную аналогию. Допустим, имеется некий мужской клуб, куда не пускают без галстуков. Поскольку память человеческая не идеальна, кое-кто из его членов вынужден возвращаться домой несолоно хлебавши. Конечно, доля забывчивых может изменяться со дня на день, однако нет ни малейших оснований ожидать, что она сильно зависит от общего числа гостей. Было бы весьма странным, если бы обычно при посещаемости в сто человек десять процентов из них не озаботились надеть галстук, а при посещаемости в пятьсот - более пятидесяти процентов. А вот с генными мутациями как раз и происходит нечто подобное. Если причину такой закономерности удастся прояснить, то не исключено, что Брюсу Лану светит поездка в Стокгольм за Нобелевской премией.

Источник:
Gerald J. Wyckoff, Christine M. Malcom, Eric J. Vallender, and Bruce T. Lahn
A highly unexpected strong correlation between fixation probability of nonsynonymous mutations and mutation rate
Trends in Genetics, July 2005, to be published